Ketamine의 항우울작용과 PTSD 및 Alcoholism에 대한 효능성

2014.06.14.

정 동 철

Yale 의과대학 연구팀에서 2012년 6월에 발표한 내용은 다음과 같다.

'PTSD, alcoholism might be treatable with ‘magic drug,’ Yale researchers say'

그 후 지속적 연구가 진행되는 동안 기존의 항 우울제로 듣지 않던 우울증을 포함 과거 50년간의 우울증치료자에서

획기적 항 우울제로 기대된다는 자료를 내놓고 있다.

Ketamine은 "Special K"라는 이름으로 이른바 street drug으로 알려져 있었다.

앞에서 지적한 대로 기존의 항우울제, 가령 Prozac이 serotonin기제에 의해 증상호전되기까지

한달이 걸리는 점, 이같은 약물에 반응을 보이지 않는 우울증이

Ketamine에 의해 기적적 반응을 보이고 있음을 확인한 것이다. 그것도 아주 짧은 시간에,

따라서 자살충동을 보이는 환자에게 매우 효과적이란 점을 지적했다.

영국 BBC는 Oxford Health NHS Foundation Trust의 Dr.Rupert McShhane의 결과를 인용,

영국에선 처음 시도된 사실을 2014년 4월에 소개했다.

Ketamine을 주사한 후 불과 6시간 안에 20년간 우울증에 시달리던 환자를

더 이상 우울증이라는 진단명에 묶어두지 않아도 된다는 것이었다.

얼마나 기적적인가?

다른 한편 Yale 연구팀은 Amyotrophic Lateral Sclerosis(Lou Gehrig's Disease) 치료에

FDA가 공인한 Riluzole이 우울병 치료에 도움이 된다는 사실도 밝혔다.

치료용량상의 문제가 있다. 저 용량이라는 점을 밝힐 뿐 이 곳은 특정 치료를 목적으로 하는 사이트가

아니므로 그 내용은 밝힐 수 없다. 뿐만 아니라 다음과 같은 점을 유의, 다만 연구 자료임을 분명히 한다.

마취제로 FDA가 공인한 것은 근래의 일, 용량 조정은 물론 환각 hallucination 이라는 부작용을

감안할 때 매우 조심스런 임상적용이 필요하다는 것은 분명하다. FDA가 항우울제로 인정하지 못하는 이유다.

연구의 영역은 놀랍게도

항우울작용 외에 '세월호 참사'로 널리 알려진 외상 후 스트레스 장애 PTSD Post-Traumatic Stress Disorder 는 물론 Alcoholism 치료에도 그 효능성이 인정되는 사실로 발전하는 데까지기 이르렀다.

여기에 소개하는 이유이기도 하며,

'해암 뇌의학 연구소'의 연구목표인 '한국형 알코올 치료'모델을 위해서도 /admin/management/board/data03/?method=view&no=1928&page=1 

관심을 피할 수가 없어서다.

당연히 그 약물학적 작용기전에 대한 이해가 필요하다.

기본적으로 일종의 향정신성 환각제로 소위 연예인들만이 아닌 성형외과에서 사용하는 마취제가

'Propofol'이라는 준 마약류에 해당하는 것으로 항간에 알려져있다. 유사한 카테고리로 분류되기에 더욱 그렇다.

마취학과 도상환교수의 '마취와 Glutamate Receptor'를 중심으로 마취제로서의 Ketamine 이해를

우선 인용하여 살펴보면서 실체파악에 접근하기로 한다.

주지하는 바, 우리의 중추신경에선 인제의 모든 기능에서

Glutamate receptor와 GABA receptor가 각 각 흥분성 및 억제성 신경전달을 담당함으로서 이루어진다.

The actual amount of receptors in a mouse brain-LTP occurs only at glutamate receptors.

대부분의 전신마취제(흡입마취제 및 정맥마취제)의 작용기전이 GABA신경전달과 연관된 것으로 알려져 왔다.

최근 들어 이 마취제들이 glutamate 신경전달에도 다양한 영향을 미치는 사실이 밝혀졌다.

따라서 마취제의 정확한 CNS 내의 작용기전을 알기 위해 양쪽 신경전달 체계 모두에 대한 연구가 필수적이다.
Glutamate는 대다수의 다른 신경전달물질이 단순히 신경전달 기능 만을 담당하는데 비해

신경독성 등 다른 기능도 가지고 있다. 마땅한 분해효소가 없어 synaptic cleft로 분비된

후막단백질인 glutamate transporter에 의해 neuron이나 glial cell로 uptake되어 세포외액으로부터 제거된다.

Glutamate receptor는 ligand-gated ion channel인 ionotropic glutamate receptor와

G-protein-coupled receptor인 metabotropic glutamate receptor의 두 종류로 구분된다.

 Ionotropic glutamate receptor에는 N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, AMPA receptor와 kainate receptor 등으로

나누어지는데, 이 중 NMDA receptor는 시냅스 신경전달속도가 느리고, co-agonist로서 glycine이 필요하다는 점 등에서 AMPA 및 kainate receptor등과 차이를 보인다.

Metabotropic glutamate receptor는 작용제 특이성, 선택적 길항제 및 구조적 아형태 등에 따라 여덟가지의 아형이 있다.

마취 및 진통과 관련된 분야에서는 ionotropic glutamate receptor의 역할이

metabotropic glutamate receptor 보다 더 잘 규명되어 있다.

Metabotropic glutamate receptor

 Glutamate trasporter (excitatory amino acid transporter,EAAT)는

그 역할이 단순히 glutamate uptake로 excitotoxicity를 예방하는 것에 그치지 않고,

흥분성 신경전달을 조절하는 기능도 가지고 있는 것으로 밝혀지고 있다.

Glutamate 신경전달을 정확히 이해하기 위해서는 EAAT의 역할에 대해서도 알아야 할 필요가 있다.

1. 마취제와 glutamate 신경전달
1) 마취제의 시냅스전 효과
Presynaptic membrane에서 신경전달물질인 흥분성 아미노산의 분비는 N-type, P-type 등

calcium channel을 통한 칼슘이온의 유입에 의해 이루어진다.

이러한 calcium channel 자체가 흡입마취제나 정맥마취제의 작용부위이다.

마취제에 의한 calcium channel의 기능억제는 흥분성 아미노산의 분비감소를 초래하므로

흥분성 신경전달의 억제를 수반하는데,
halothane, enflurane, isoflurane 등 여러 종류의 흡입마취제가 calcium channel을 억제하여

glutamate의 분비의 시냅스전 억제가 흡입마취제의 공통적인 성질이 아닌가 생각된다.
2) 마취제의 시냅스후 효과
흡입마취제나 정맥마취제는 일반적으로 CNS 신경세포에서 흥분성 아미노산에 의한 흥분성 반응을 억제한다.

하지만 ionotropic glutamate receptor의 각 아형에 대한 효과는 다양하게 보고되기도 하는데,

최근의 연구에 의하면 CNS의 각 부위에 따른 ionotropic glutamate receptor의 subunit 조성의 변화에 따라

마취제에 대한 반응이 달라지는 것으로 해석되고 있다.

3) 마취제의 glutamate transporter에 대한 효과
마취제는 통상 glutamate transporter의 활성도를 항진시킨다. 

마취제의 마취작용 뿐 아니라 항경련작용 및 뇌신경 보호작용 등을 설명할 수 있다.

Glutamate transporter중 major neuronal subtype(EAAT3)에 대한 일련의 연구를 보면

흡입마취제(isoflurane), 국소마취제(lidocaine) 및 정맥마취제(propofol)가

glutamate의 EAAT3에 대한 affinity를 증가시키기 보다는

세포막의 EAAT3의 가용 숫자나 회전율을 높여서 EAAT3의 활성도를 항진시키는 것으로 생각된다.

2. Memory and learning
기억은 CNS 내의 특정 신경회로에서 synapse의 long-term potentiation(LTP)의 결과라는 이론은 이미 정립되어 있다.

이는 hippocampus를 필두로 해서 대뇌 피질, 척수 등 CNS의 다른 부위에서 속속 증명되었다.

LTP에 흥분성 아미노산이 중추적인 역할을 한다는 것은 확실하다.

Glutamate receptor의 각 아형별로 살펴보면 NMDA receptor가 기억 및 학습에 있어서 중심역할을 하며,

특히 새로운 정보의 획득에 중추적인 역할을 한다. 

이후의 정보의 복구나 표현에는 NMDA receptor는 별 관계가 없다.

AMPA receptor는 관여 영역이 좀 불분명한데, 이 receptor의 차단시 신경세포의 소통이 붕괴되는 것으로 보아

기억 및 학습의 여러 요소에 영향을 미치는 것으로 생각된다.

Metabotropic glutamate receptor는 새로운 정보의 획득에는 거의 영향이 없다.

기억의 형성 및 recall에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다.
Amnesia는 마취의 3대 요소 중 하나인데, 각종 전신마취제는 단기 기억에 강력한 억제효과를 나타낸다.

Explicit memory에 비해 implicit memory는 마취상태에서도 유지될 수 있는 점에 유의해야 한다.

흡입마취제나 정맥마취제에 의해서 기억형성이 억제되는 세포기전을 이해함에는 더 많은 연구가 필요할 것이다.

3. 통증
말초조직의 손상이 발생하면 Aδ및 C fiber를 통해서 척수에 지속적인 유해자극이 발생하는데

이것은 이후 자극발생시 신경세포의 반응이 점차로 증가하는 양상을 보이게 된다.

이러한 통각정보를 처리하는 척수의 가소성(plasticity)은 손상후 통각과민과 만성 통증증후군에 있어서

중추적인 역할을 하는데, ‘중앙감작화(central sensitization)’라 하며, NMDA receptor의 활성화가 주로 관여한다.

Opioid와 α-2 작용제의 척수 진통작용은, 이 들 약제에 의해 척수후각의 통각 신경세포에서

glutamate의 분비가 억제되는 것을 볼 때, glutamate 신경전달과 관련이 있다.

NMDA receptor와 μ-opioid receptor 기전 사이의 복잡한 상호관계가

opioid의 내성 및 의존성의 발생을 조절할 수 있는 것으로 보인다.
Glutamate 신경전달을 억제하는 약제는 진통효과를 나타낸다 .

수술후 통증모델과 합치되는 rat formalin model에서는 처음에 짧은 급성통증(1기 )에 이어서

중앙감작화와 연관되는 염증기(2기)가 길게 나타나는데,
NMDA receptor antagonist는 1기에는 효과가 없었고 2기의 통증은 감소시키거나 없애는 효과가 있었다.

이와 마찬가지로 인간을 대상으로 한 연구에서도 ketamine은 일 회 성 유해전기자극에는 효과가 없었으나,

중앙감작화와 연관된 반복되는 자극에는 뚜렷한 진통효과를 나타냈다.

4. 신경독성
Glutamate는 신경전달물질일뿐 아니라 과도하게 분비되거나 분비된 후 uptake가 불충분할 경우

신경퇴화를 유발하는 신경독소로 작용한다. Glutamate에 의한 신경독성을 excitotoxicity라고 한다.

중풍, CNS 외상, 간질 및 만성 신경퇴화성 질환에 있어서 신경세포 사멸의 주요 기전이다.

위에서 살펴보았듯이 전신 마취제는 presynaptic membrane에서 glutamate 분비를 억제하고,

glutamate transporter를 활성화시켜 glutamate uptake를 조장하므로 excitotoxicity 예방에 기여할 수 있다.

Barbiturate, 휘발성 마취제, propofol등은 허혈성 대뇌손상을 감소시킬 수 있다.

특히, 휘발성마취제와 propofol은 허혈성 손상이 경한 경우에 지속적인 뇌보호 효과를 보일 수 있으며,

손상의 시작을 늦춰서 나중에 나타날 apoptosis에 대한 치료의 적용을 가능케 할 수 있다.
여러 마취제들이 뇌보호효과를 보이는 반면, 같은 약제에 대해 뇌독성이 보고된 경우도 있다.

NMDA receptor 차단제나 마취제(midazolam, nitrous oxide, isoflurane)가

미성숙 뇌에서 광범위한 신경세포 퇴화를 유도하였으며, ketamine도 rat forebrain neuron 배양세포에서

apoptosis를 초래하였다고 보고되었다.

5. Ketamine
Ketamine은 NMDA receptor antagonist로서 진통, 최면, 기억상실 효과가 있는 정맥마취제이다.

혈압 및 심박수를 높이므로 출혈을 동반한 외상 환자의 마취유도에 이상적이다.

최근 들어서는 수술후 통증(기존의 patient-controlled analgesia와 병용)이나

만성통증의 치료에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있다.

또한 동물실험에서 허혈성 뇌손상을 호전시킨다고 보고되고 있는데, 이는 NMDA receptor 차단으로 인한

excitotoxicity의 예방효과에 기인하는 것으로 추정되고 있다.

PTSD와의 관계

Ketamine은 SSRI 계열의 생화학적 기전에서 확실히 우울병에 대한 반응은 차이를 보이고 있다.

뇌의 Glutamate pathway에 작용하는 Ketamine은 serotonin reuptake라는 기전과 달리하면서 우울증에 뱐화를 일으킨다는 점은 앞에서 설명되었다.

한발 더 나아가 Glutamate receptor에서만 나타나는 LTP Long Term Potentiation 에 의한 기억력에 관한 것은 바로 Ketamine의 NMDA receptor antagonis로서 PTSD에 영향을 준다. 기억의 잔영에 영향을 준다는 의미다.

Mount Sinai의 Dr. Dennis Charney와 공동연구자들은 Iraq와 Afganistan에서 돌아온 재향군인 1/5 이 PTSD를 갖게 되는데 Ketamine 단독 투여로 PTSD의 증상을 감소시킬 수 있었다고 보고했다. 우연히 알게 된 사실의 결과다. 전투에 참가했던

전상자 중에 수술을 받은 경우, 즉 마취제로 Ketamine이 사용된 환자의 26.9%가 PTSD, Ketamine이 사용되지 않은 전상자는 무려 46.4%가 PTSD를 경험하게 된다는 사실에서다. 거듭 강조하는 바, glutamate pathway가 기억과 감정조절에 작용한다는 사실, receptor antagonist는 끔찍한 기억과 거기 수반되는 공포스런 감정이 그만큼 줄어들게 된 결과가 결론이다.

Alcoholism과 Suicidal Behavior와의 관계

Ketamine은 우울증을 해결하듯 술에 대한 '갈망'을 감소시킨다는 것이다.

징기간의 음주는 NMDA receptor에 영향을 줌으로서 음주에 대한 'stop warning sign'이 나오지 않는다. 이미 우리의 몸은 자체적 보상현상이 나타나 있음으로 갈망이란 자체가 발생하지 않을 것이라는 의미다. Yale과 West Haven, Conn., VA Medial Center에서 강조하는 것은 Ketamine이 mood와 alcohol consumption에 긍정적 효과를 준다는 것, depression과 alcohol dependence에 같은 의미가 통용된다는 것이다.

Alcohol은 Ketamine과 유사한 점이 있어 장기 음주에서 NMDA receptor를 blocking한다는 것이다.

Yale 연구팀은 소량의 Ketamine이 역시 빠르게 Suicidal thought를 감퇴시킨다는 것도 같은 이유들이다.

결국 Ketamine은 Alcoholism과 Suicidal Behaior에서 glutamate와 관련된 일련 변화로 '갈망'과 '자살사고'를 감소시킨다는 것이다. PTSD는 물론 정신분열병에도 적용될 수 있는 가능세에 대한 연구도 지속되고 있다.

현재 우리의 현실에서 연구함에 어려움이 없는 것은 아니나 이미 세계 곳곳에서 연구개발하고 있는 Ketamine, 다국적

제약회사들이 그대로 넘어갈 리가 없는 형편은 그대로 방치할 수 있는 상황이 아니다.  연구개발이 필요한 것은 한 두가지 이유가 아니지만 부엌에서도 연구는 가능하고, 그래서 장차 노벨상도 받기에 이른다. 환경과 여건만 탓하고 뒷짐질

형편이 아니라는 의미다.

health-26647738?print=true

http://articles.courant.com/2012-06-03/health/hc-yale-drug-research-20120601_1_ptsd-debilitating-anxiety-disorder-ketamine

http://www.theatlantic.com/health/archive/2012/10/the-biggest-breakthrough-in-depression-research-in-50-years-is-ketamine/263400/

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01551329

http://america.aljazeera.com/articles/2014/4/4/ketamine-alleviatesdepressionsciencestudyoxford.html

http://www.americanhomecomings.com/news/2012/06/01/ketamin-might-treat-ptsd-alcoholism/

/admin/management/board/data03/?method=view&no=1928&page=1

/blap/blap02/?method=view&no=1847&page=1

http://en.wikipedia.org/wiki/Glutamate_receptor

http://www.dartmouth.edu/~rhg/Research3LTP.html

참고 및 출처;

도상환: 마취와 Glutamate Receptor. HanYang Medical Reviews. Vol.28. N0.4. 2008

http://www.bbc.com/news/